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            矮身材兒童診治指南(摘自《中華兒科雜志》2008,46(6)428-43

            作者:潘嘉嚴  來自:成長專家 點擊:1744 次

              

                   中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組在1998年曾提出臨床應用基因重組人生長激素的建議(中華兒科雜志,1997.37:234),在此基礎上,2006年10月再次對矮身材兒童的診斷治療進行了廣泛深入的討論,取得了一致意見,現綜合如下,俾便臨床工作者參考。

               【矮身材的定義】

              矮身材是指在相似生活環境下,同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標準差者(-2SD),或低于第3百分位數(-1.88SD)者,其中部分屬正常生理變異,為正確診斷,對生長滯后的小兒必須進行相應的臨床觀察和實驗室檢查。

               【病因】

              導致矮身材的因素甚多,其中不乏交互作用者,亦有不少疾病導致矮身材的機理迄今未闡清(見表1)

              

              【診斷】

              對矮身材兒童必須進行全面檢查,明確原因,以利治療。

               一、病史

              應仔細詢問:患兒母親的妊娠情況;患兒出生史;出生身長和體重;生長發育史;父母親的青春發育和家庭中矮身材情況等。

               二、體格檢查

              除常規體格檢查外,應正確測量和記錄以下各項:①當前身高和體重的測定值和百分位數;②身高年增長速率(至少觀察3個月以上);③根據其父母身高測算的靶身高;④BMI值;⑤性發育分期。

              三、實驗室檢查

              1.常規檢查 應常規進行血、尿檢查和肝、腎功能檢測;疑診腎小管中毒者宜作血氣及電解質分析;女孩均需進行核型分析;為排除亞臨床甲狀腺功能低下,應常規檢測甲狀腺激素水平。

              2.骨齡(Bone Age,BA)判定 骨骼的發育貫穿整個生長發育過程,是評估生物體發育情況的良好指標,骨齡即是各年齡時的骨成熟度,是對左手腕、掌、指骨正位X線片觀察其各個骨化中心的生長發育情況進行測定的。目前國內外使用最多的方法是G-P法(Greulich &Pyle)和TW3法(Tanner-Whitehouse),我國臨床上多數采用G-P法。正常情況下,骨齡與實際年齡的差別應在±1歲之間,落后或超前過多即為異常。

              3.特殊檢查

              (1)進行特殊檢查的指征 ①身高低于正常參考值減2SD(或低于第3百分位數)者;②骨齡低于實際年齡2歲以上者;③身高增長率在第25百分位數(按骨齡計)以下者,即:<2歲兒童為<7CM/rh;④臨床有內分泌紊亂癥狀或畸形綜合征表現者;⑤其他原因需進行垂體功能檢查者。

              (2)生長激素-胰島素樣生長因子-1軸(GH-IGF-1)功能測定 以往曾應用的運動、睡眠等生理性篩查試驗目前已很少應用,多數都直接采用藥物刺激試驗(見表2)。

              

              (3)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)測定 兩者的血清濃度隨年齡增長和發育進程而增高,且與營養等因素相關,各實驗室應建立自己的參比數據。

              (4)IGF-1生成試驗 對疑為GH抵抗(Laron綜合征)的患兒,可用本試驗檢測GH受體功能。①方法一:按0.075-0.15U/(kg·d)每晚皮下注射rhGH 1周,于注射前、注射后第5和第8天各采血樣一次,測定IGF-1;②方法二:按0.3U/(kg·d)每晚皮下rhGH,共4d,于注射前和末次注射后各采血樣1次,測定IGF-1,正常者的血清IGF-1在注射后會較其基值增高3倍以上,或達到與其年齡相當的正常值。

              (5)其他內分泌激素的檢測 依據患兒的臨床表現,可視需要對患兒的其他激素選擇進行檢測

              (6)下丘腦、垂體的影像學檢查 矮身材兒童均應進行顱部的MRI檢查,以排除先天發育異常或腫瘤的可能性。

              (7)核型分析 對疑有染色體畸變的患兒都應進行核型分析。

              【鑒別診斷】

              根據病史,體檢等資料分析,對營養不良、精神心理性家庭性特發性矮身材、小于胎齡兒、慢性系統性疾病等因素造成的非生長激素缺乏的矮身材比較容易識別 對常見的導致矮身材的病因應予以鑒別,如:軟骨發育不良、甲狀腺功能低下癥、體質性青春發育延遲;臨床還需注意某些綜合征的可能,如:Prader-Willi綜合征,Silver-Russeli綜合征,Noonan綜合征等。

              【治療】

              1.矮身材兒童的治療措施取決于其病因 精神心理性、腎小管酸中毒等患兒在相關因素被消除后,其身高增長率即見增高,日常營養和睡眠的保障與正常的生長發育關系密切。

              2.生長激素 隨著基因重組人生長激素(rhGH臨床應用經驗的大量累積,目前獲準采用rhGH治療的病種逐漸增多,自1985年美國FDA批準rhGH治療生長激素缺乏癥以來,陸續核準的病病有慢性腎功能衰竭(1993)、先天性卵巢發育不全(1996-1997)、Prader-Willi綜合征(2000)、小于胎齡兒(2001)和特發性矮身材(2003)。

              由于大部分小于胎齡兒在生后2-3年內都會呈現追趕生長,身高可以達到與其靶身高相稱的生長曲線范疇,故對小于胎齡兒都應定期隨訪觀察。一般在3周歲時,如其生長仍然滯后,應考慮GH治療。2003年FDA批準GH用于特發性矮身材,即:①非GH缺乏的原因不明者;②身高低于同性別、同年齡兒正常參比值2.25SD以上;③預計其成人期終身高在-2SDS以下。

               (1)劑型國內可供選擇的有rhGH粉劑和水劑兩種,后者的增長效應稍好。

               (2)劑量生長激素的劑量范圍較大,應根據需要和觀察到的療效進行個體化調整。目前國內常用劑量是0.1-0.15IU/kg·d,每周0.23-0.35mg/kg;對青春發育期患兒、Turner患兒、小于胎齡兒、特發性矮身材和某些部份性生長激素缺乏癥患兒的應用劑量為0.15-0.20IU/(㎏.d)每周0.35-0.46(㎎.㎏)(注:WHO標注生長激素1㎎=30U)

               (3)用法:每晚睡前皮下注射1次,常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側面,每次注射應更換注射點,避免短期內重復而引致皮下組織變性。

               (4)療程:生長激素治療矮身材的療程視需要而定,通常不宜短于1-2年,過短時患兒的獲益對其終身高的作用不大。

              (5)副作用:常見的副作用為:①甲狀腺功能減低:常在開始注射2-3月后發生,可按需給予L-甲狀腺素片糾正;②糖代謝改變:長期較大量使用生長激素可能使患兒發生胰島素抵抗。空腹血糖和胰島素水平上升,但很少超過正常高限,停用生長激素數月后即可恢復,在療程中應注意監測,對有糖尿病家族史者和肥胖兒尤須注意;③特發性良性顱內壓升高:生長激素可引起納、水潴留,個別患者會出現特發性顱內壓升高、外周水腫和血壓升高,多發生于慢性腎功能衰竭、Turner綜合癥和GH缺乏癥所致生長障礙患兒,可暫停GH治療,并加用小劑量(如:氫氯噻嗪)降低顱內壓;④抗體產生:由于制劑純度的不斷提高,目前抗體產生率已減少,水溶液制劑更少;⑤股骨頭滑脫、壞死:因為骨骼在治療后生長加速、肌力增強,運動增多時可能引起股骨頭滑脫、無菌性壞死、致跛行,亦可出現膝關節、髖關節疼痛,呈外旋性病理狀態,可暫時停用GH并補充維生素D和鈣片治療⑥注射局部紅腫或皮疹:通常在數日內消失,可繼續使用,目前已甚少見⑦誘發腫瘤的可能性:國際上有關組織曾進行過相關調查研究,根據國家合作生長組和藥物治療研究中心等學術機構的大量流行病學資料,包括對腫瘤患者年齡、性別和種族等人群信息進行綜合分析,結果顯示無潛在腫瘤危險因素存在的兒童,GH治療不增加白血病發生和腫瘤復發的危險,但對曾有腫瘤、有家族腫瘤發生遺傳傾向、畸形綜合征,長期超生理劑量GH應用時需謹慎,治療過程中應密切監測血清IGF-1水平,超過正常參照值+2SD者宜暫時停用。

              3.其他藥物:①療程中應注意鈣、微量元素等的補充,以供骨生長所需;②蛋白同化激素:常與生長激素并用治療Turner綜合征,國內大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龍),常用劑量為0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨齡增長情況;③IGF-1性腺軸抑制(GnRHa),芳香酶抑制劑(Letrozole,來曲唑)等亦曾被用于治療矮身材,國內目前無足夠資料分析,故不建議常規應用。

              【隨訪】

              所有確診矮身材患兒都應進行長期隨訪,使用生長激素治療者每3個月應隨訪1次:測量身高(最好測算⊿SDS)此處還要進行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰島素等檢測,以便及時調整GH劑量和補充甲狀腺素。每年檢查骨齡1次。療程中應觀察性發育情況,按需處理。疑有顱內病變者應注意定期重復顱部MRI掃描。

              (沈永年 王慕逖 整理)

              讀后小結:

              1、身材矮小,曾經是世界級難題。近十多年國內兒科內分泌、遺傳代謝病專業和生物制劑的生產領域發展迅速,許多疾病逐漸被大家認識,過去很多難以檢查和治療的,現在已經有了根本性改變。但生長激素缺乏等引起矮小的疾病,還未納入醫學生的必修課,大量非專業醫務人員,對矮身材能否治療和治療的有效性及生長激素的副作用問題存在誤區。由于矮小癥的發病率較高,而很多正規醫院未又開展矮身材診療干預工作,致使患者難以得到正確咨詢與治療,從而造成各種號稱高科技增高方法的欺騙性廣告泛濫。因而,廣大醫務人員及時了解新知識,及時更新觀念對造福患者和社會非常重要。

              2、在指南中的骨齡評定方面,只給出了可用GP法和TW3法。由于GP圖譜法雖然簡單、省時,但比較粗略,不同大夫看片后得出的骨齡常常差異較大。作為兒童內分泌專業醫務人員,最好能用TW3骨齡法,親自詳細評估骨齡,并通過骨齡片做成年身高預測(雖然TW3法評估較繁瑣,耗時較長,但對左手骨齡片的的每一塊骨詳細評分后,計算總分,再查表得出的骨齡較為準確)。知道不治療到底能長多高,才能制訂更合理的治療方案。不能僅憑放射科醫生報告(這一點在07版“性早熟指南”中已經明確要求)。

              3、由于本指南涉及病種較多,無法對所有引起矮小的疾病的給出診斷標準。在矮小癥最常見病因學檢查“生長激素-胰島素樣生長因子-1軸(GH-IGF-1)功能測定”方面,生長激素刺激試驗(或稱激發試驗)至關緊要,目前有不少醫院存在不規范問題。規范的生長素激發試驗是:必須選擇兩種不同作用途徑的藥物,分別做兩種不同藥物刺激試驗(同時用,有效果疊加可能,做出結果可能過高,也有可能因同時應用增加嘔吐可能,影響藥物的充分吸收),共8~9個時間點,所測生長激素值均低于10ng/ml后,才可診斷為生長激素缺乏癥(激發試驗最高值在5~10ng/ml之間,診斷為生長激素部分性缺乏,激發試驗生長激素最高值小于5ng/ml,診斷為生長激素完全性缺乏。這里的完全性缺乏,主要是程度上與部分性缺乏區別,并不是說體內完全沒有生長激素)。且在選擇藥物時,最好是一種口服,一種靜脈途徑(因為,如果被測試兒童消化道吸收有問題,用兩種口服藥物就會影響檢測結果,衛生部《矮小癥臨床路徑》中有明確要求,做生長素激發試驗時,靜脈用藥方式必選一種);在選擇藥物作用途徑時,需要用兩種不同作用途徑的藥物:一種為促生長激素分泌藥物、一種為抑制生長抑素分泌的藥物。指南中已指出:IGF-1和IGFBP-3的檢測,每個醫院必須制訂自己的不同年齡正常值標準。

              4、在rhGH應用的副作用方面,指南中給出了權威的答復。rhGH總體上應用安全。治療劑量下,長期應用無證據證明會誘發腫瘤和引起糖尿病。由于現在使用的生長激素是基因工程合成的rhGH,更不可能會造成傳染病的發生。也不會象一些非專業人士認為的那樣會促進性發育或是骨骺提前閉合。1993年歐洲內分泌協會正式宣布,生長激素用于治療生長激素缺乏癥具有良好的安全性和有效性,由于rhGH畢竟是外源性的,也不是沒有任何副作用。指南中給出的批準應用范圍,也為臨床醫師提供了使用依據。

              5、由于生長素是特殊管理的處方用藥,且是長期用藥,不做詳細檢查,不能隨意用藥。使用生長素前,除詳細詢問病史和體檢及詳細評估骨齡并預測成年身高外,還需要檢查生長素激發試驗、甲狀腺素、肝腎功能、血常規、血糖、腦垂體MRI或CT,及胰島素樣生長因子1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP3)。部分女孩還需要檢查染色體,極少數男孩也有可能需要檢查染色體。IGF是判斷生長素治療安全性的重要指標,也是生長素使用后期劑量調整的主要依據。

              6、由于生長素治療的長期性和高費用,家長都希望在相對安全的前提下,獲得較好的治療效果。影響療效的因素很多:使用劑量是否準確?可能影響療效的因素是否得到糾正?用藥過程中是否出現其他異常而影響療效?是否定期復查必要時適時調整劑量?家長和患者在飲食、睡眠、運動等方面配合的如何?家長是否給孩子過大精神壓力?甚至廠家售后人員是否及時回訪,適時提醒家長一些注意事項,都有可能影響療效。當然,藥品的質量、注射方法是否正確等也是重要影響因素。還有一些是既成事實的影響療效因素,如骨齡的大小?生長素缺乏與否?遺傳身高的高低?等等。要盡可能達到較好的治療效果,需要從多方面努力!

                    首先一定要排除一些不合適生長素治療的疾病,畢竟安全性才是最最重要的!其次是要詳細檢查區分病因,并詳細評估骨齡、規范地做生長素激發試驗和其他相關檢查,確定好生長素的使用劑量;第三需要檢查肝腎功能、甲狀素素等可能影響生長素療效的因素,必要時及時糾正;第四是定期復查,適時調整生長素劑量;第五是定期安全性監測;還有就是家長和患者的選擇與配合等。

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